Sẽ thế nào nếu một người sinh ra với hình hài của một bé gái, nhưng khi lớn lên mới nhận ra rằng, về mặt sinh học, thực sự mình là một người đàn ông. Người đó sẽ phải đối mặt với một lựa chọn quan trọng cho phần đời sau này: tiếp tục sống với bản dạng giới tính nữ như từ nhỏ mình đã từng, hay trở thành một người nam giới đúng như giới tính sinh học mà tạo hóa đã ban cho. Lựa chọn khó khăn và đầy trớ trêu này chính xác là những gì mà nhiều người bệnh mắc chứng rối loạn phát triển giới tính nam do thiếu hụt 5-alpha reductase 2 (5αR2) phải đối mặt. Sứ mệnh của y học là giúp những đứa trẻ mắc chứng bệnh này cũng như cha mẹ của chúng nhận ra vấn đề này và đưa ra quyết định càng sớm càng tốt, để tránh những éo le và rắc rối cho cuộc sống của những đứa trẻ sau này.
Dịch tễ học
Chưa có những báo cáo cụ thể về tỉ lệ mắc chứng bệnh này trên thế giới cũng như ở Việt Nam, tuy nhiên, người ta ước tính rằng, cơ quan sinh dục không rõ ràng là một vấn đề ít gặp ở trẻ sơ sinh, với tỷ lệ mắc là 1 trên 4500 ca sinh sống. Ngay cả với những tiến bộ gần đây trong công nghệ như xét nghiệm di truyền, xét nghiệm hormone và xác định nhiễm sắc thể, chỉ có 20% đến 40% trường hợp có thể chẩn đoán được ở những đứa trẻ này [1]. Và thiếu hụt 5αR2 là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra tình trạng này. Bệnh hiếm gặp ở người bệnh da trắng. Do có nhiều cuộc hôn nhân cận huyết thống nên tỷ lệ thiếu hụt 5αR2 rất cao trong dân số Cộng hòa Dominica; trường hợp thiếu hụt 5αR2 đầu tiên được báo cáo trên thế giới cũng đến từ hòn đảo này. Ở Việt Nam, trong những năm gần đây, khi kỹ thuật xét nghiệm di truyền phát triển, cũng đã phát hiện nhiều người bệnh mắc chứng bệnh này. Kiểu hình của trẻ bị thiếu hụt 5αR2 có thể khác nhau từ cơ quan sinh dục nam kém phát triển đến kiểu hình nữ hoàn chỉnh [2].
Nguyên nhân
Vê nguyên nhân của chứng bệnh này, cần nhắc đến vai trò của 2 hormon quan trọng đối với sự phát triển giới tính nam, đó là testosterone và dihydrotestosterone. Mặc dù testosterone được coi là hormone sinh dục nam chiếm ưu thế nhưng không phải tất cả các mô đều đáp ứng với testosterone. Enzym 5αR2 chuyển đổi testosterone thành một dạng hormone sinh dục nam mạnh hơn gọi là dihydrotestosterone (DHT). Trong quá trình phát triển bào thai nam, testosterone và DHT có vai trò quan trọng trong sự phát triển giới tính. Testosterone là động lực cho sự phát triển của cơ quan sinh dục trong, trong khi DHT có vai trò trong việc hình thành cơ quan sinh dục ngoài ở nam giới. Ở tuổi dậy thì, testosterone chịu trách nhiệm cho hành vi tâm lý tình dục hung hăng, giọng nói trầm hơn, tăng khối lượng cơ và bắt đầu quá trình sinh tinh. Ngược lại, DHT có vai trò trong việc phát triển tuyến tiền liệt và kiểu mọc tóc ở nam giới ở tuổi dậy thì [3]. Thiếu 5αR2 là một rối loạn do đột biến gen SRD5A2 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 2, làm giảm hoặc không sản sinh 5αR2. Trẻ bị thiếu 5αR2 sẽ giảm sản xuất DHT trong quá trình phát triển của thai nhi, điều này dẫn đến sự phát triển bộ phận sinh dục bên ngoài bị khiếm khuyết và cơ quan sinh dục không rõ ràng [4]. Có tới 40 đột biến đã được báo cáo dẫn đến căn bệnh này. Nồng độ DHT ở những trẻ này thấp, ảnh hưởng đến sự phát triển của cơ quan sinh dục ngoài của nam giới. Mặc dù đều có bộ nhiễm sắc thể là 46XY, nhưng biểu hiện của người bệnh bị thiếu hụt 5αR2 có thể khác nhau. Điều này cho thấy có thể có các gen khác ảnh hưởng đến sự phát triển đặc điểm giới tính nam, và vấn đề này đang được nghiên cứu thêm [5].
Hình 1: Sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở nam và nữ
Đặc điểm lâm sàng
Trẻ sơ sinh có thể có cơ quan sinh dục giống như môi lớn, đó là các nếp gấp môi âm hộ không hợp nhất. Dương vật ở những đứa trẻ này có thể trông giống âm vật hơn [6]. Đồng thời, cơ quan sinh dục bên trong ở những trẻ này bao gồm túi tinh, mào tinh hoàn, ống dẫn tinh và ống phóng tinh. Tinh hoàn ở những trẻ này có thể nằm trong ống bẹn và trong rất ít trường hợp, phát hiện tinh hoàn trong ổ bụng. Những đứa trẻ này có xu hướng được nuôi dạy như con gái cho đến tuổi dậy thì, khi chúng bắt đầu có biểu hiện nam hóa [7]. Ở tuổi dậy thì, dương vật có thể to ra, tinh hoàn có thể đi xuống các nếp gấp môi âm hộ không hợp nhất, giọng nói trầm hơn và râu bắt đầu mọc. Sự phát triển của tất cả các đặc điểm sinh dục thứ cấp này ở tuổi dậy thì không cần sự hiện diện của DHT mà chỉ cần sự có mặt của testosterone [6].
Hình 2: Trẻ mắc bệnh rối loạn phát triển giới tính nam do thiếu hụt 5 alpha reductase 2
Vấn đề về nhận dạng giới tính ở trẻ thiếu hụt 5αR2
Mặc dù một số trẻ bị thiếu hụt enzyme này được nuôi dưỡng như con gái, nhưng nhiều trẻ sẽ thay đổi giới tính thành nam ở tuổi dậy thì sau khi nam hóa. Có nhiều yếu tố, chẳng hạn như áp lực văn hóa và môi trường, có thể ảnh hưởng đến sự thay đổi giới tính này. Tuy nhiên, yếu tố quan trọng nhất gây ra sự thay đổi giới tính là sự tiếp xúc của não trẻ với androgen, bao gồm testosterone, chứ không phải với hormone giới tính nữ. Bộ não tiếp xúc với nội tiết tố androgen sẽ phát triển hành vi nam tính hơn và ảnh hưởng đến việc đứa trẻ tự nhận mình là nam chứ không phải nữ [8].
Điều trị
Việc điều trị trẻ bị thiếu hụt 5αR2 phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là phát hiện kiểu hình và giới tính của trẻ khi bác sĩ chẩn đoán bệnh. Nếu có một khiếm khuyết nghiêm trọng trong việc hình thành cơ quan sinh dục bên ngoài của nam giới, thì đứa trẻ nên được nuôi dưỡng như một người phụ nữ. Trong trường hợp này, tinh hoàn phải được cắt bỏ trước khi trẻ bước vào tuổi dậy thì. Đồng thời cần phẫu thuật chỉnh sửa, tạo hình cơ quan sinh dục bên ngoài của nữ giới.
Nếu đứa trẻ được nuôi dưỡng như con trai thì nên phẫu thuật chỉnh sửa tùy theo kiểu hình của đứa trẻ. Kích thước của dương vật tại thời điểm chẩn đoán và khả năng phát triển thành dương vật có chức năng là tiêu chí chính cần xem xét trước khi nuôi dạy đứa trẻ thành nam giới. Các phẫu thuật này ở nam giới bao gồm chỉnh sửa lỗ tiểu thấp, chỉnh cong dương vật và tái tạo niệu đạo. Những ca phẫu thuật này thường được thực hiện trong một, hai năm đầu đời của đứa trẻ [9]. Hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã thực hiện nhiều ca phẫu thuật loại này và đã đem lại kết quả phục hồi tốt cho người bệnh.
Tiên lượng ở những người bị thiếu hụt 5αR2 là tương đối tốt. Không có báo cáo về bệnh ác tính tuyến tiền liệt và phì đại tuyến tiền liệt lành tính ở những người bệnh này. Hầu hết nam giới bị thiếu 5αR2 đều bị vô sinh. Nguyên nhân có thể là do tinh hoàn ẩn, số lượng tinh trùng giảm. Tuy nhiên, các người bệnh này có thể sinh con nhờ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm.
Tóm lại, rối loạn phát triển giới tính nam do thiếu 5 alpha reductase là một bệnh lý ít gặp nhưng có nhiều ảnh hưởng đến cuộc đời của người bệnh. Việc phát hiện sớm chứng bệnh này bằng các kỹ thuật xét nghiệm di truyền hiện nay sẽ giúp điều trị bệnh hiệu quả và nâng cao chất lượng cuộc sống, cũng như giúp họ có thể sinh con được.
Tài liệu tham khảo:
Baetens D, Mladenov W, Delle Chiaie B, Menten B, Desloovere A, Iotova V, Callewaert B, Van Laecke E, Hoebeke P, De Baere E, Cools M. Extensive clinical, hormonal and genetic screening in a large consecutive series of 46,XY neonates and infants with atypical sexual development. Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 14
Nascimento RLP, de Andrade Mesquita IM, Gondim R, Dos Apóstolos RAAC, Toralles MB, de Oliveira LB, Canguçu-Campinho AK, Barroso U. Gender identity in patients with 5-alpha reductase deficiency raised as females. J Pediatr Urol. 2018 Oct
Randall VA. Role of 5 alpha-reductase in health and disease. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1994 Apr
Song YN, Fan LJ, Zhao X, Gong CX. [Clinical phenotype and gene analysis of 86 cases of 5 alpha reductase deficiency]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2019 Feb 02
Avendaño A, Paradisi I, Cammarata-Scalisi F, Callea M. 5-α-Reductase type 2 deficiency: is there a genotype-phenotype correlation? A review. Hormones (Athens). 2018 Jun
Byne W. Developmental endocrine influences on gender identity: implications for management of disorders of sex development. Mt Sinai J Med. 2006 Nov
Cheon CK. Practical approach to steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr. 2011 Jan
Cohen-Kettenis PT. Gender change in 46,XY persons with 5alpha-reductase-2 deficiency and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency. Arch Sex Behav. 2005 Aug
Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA., Writing Committee for the International Intersex Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. International Intersex Consensus Conference. Pediatrics. 2006 Aug